Algunas personas con cáncer colorrectal inoperable o que se diseminó a otras partes del cuerpo tienen una nueva opción de tratamiento. El 19 de enero, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) otorgó la aprobación acelerada para una combinación de dos medicamentos de terapia dirigida, el tucatinib (Tukysa) con el trastuzumab (Herceptin), para las personas con cáncer colorrectal avanzado que produce una cantidad excesiva de una proteína llamada receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2).
Para recibir la nueva combinación, los tumores de las personas tampoco deben presentar cambios en un grupo de genes llamado RAS, y las personas deben haber recibido antes al menos dos tratamientos estándar que incluyan quimioterapia.
En el estudio clínico (MOUNTAINEER) que llevó a la aprobación acelerada, los tumores se achicaron o desaparecieron en el 38 % de las personas que recibieron la combinación de medicamentos. En el otro 33 % de las personas, los tumores dejaron de crecer por un tiempo. Cuando se presentaron los resultados del estudio en julio de 2022, más de la mitad de los participantes que recibieron los medicamentos seguían vivos 2 años después de iniciar el tratamiento.
Las opciones de tratamiento disponibles para las personas cuyo cáncer colorrectal metastásico recidivó (volvió) o se diseminó tras recibir los tratamientos estándar no son muy eficaces, explicó el doctor John Strickler, de la Universidad de Duke, que dirigió el estudio.
“Ese [enfoque] tiene una tasa de respuesta de menos del 5 % y, en general, controla la enfermedad por unos 2 a 4 meses”, indicó el doctor Strickler. “Así que este tratamiento representa un avance bastante importante para los pacientes con enfermedad positiva para HER2” que recidivó o se diseminó.
Solo alrededor del 3 % de los cánceres colorrectales son tumores positivos para HER2. Al concentrarse en grupos cada vez más pequeños de pacientes con terapias dirigidas, se hace difícil inscribir a suficientes personas en los estudios clínicos, comentó el doctor Carmen Allegra, que trabaja en el Programa de Evaluación de Tratamientos del Cáncer (CTEP) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) y que no participó en el estudio.
“Pero cuando se descubre algo que ayuda a pequeños subgrupos de pacientes, los resultados suelen ser tan impresionantes como estos”, afirmó el doctor Allegra.
La HER2 desempeña una función en el desarrollo normal de las células. En muchos tipos de cáncer, las células tumorales crean copias adicionales del gen que produce la proteína HER2, lo que se conoce como amplificación de genes.
La producción abrumadora de proteína HER2 hace que las células cancerosas se multipliquen sin control. Pero, por otro lado, las células cancerosas también se vuelven dependientes de esta proteína HER2 adicional. Eliminar el suministro de la proteína detiene la multiplicación o las destruye.
La función de HER2 se comprende mejor en el cáncer de mama (seno). En este cáncer, los tumores que sobreexpresan HER2 llegan al 30 %, y por eso es común el uso de tratamientos dirigidos a esta proteína. El doctor Strickler comentó que, en años recientes, los investigadores descubrieron que también hay una sobreexpresión de HER2 en algunos cánceres de estómago y esófago, y ahora estudian su posible contribución a otros tipos de cáncer.
Cada vez más, se usan ciertos tipos de secuenciación genética con las personas con diagnóstico reciente de cáncer colorrectal metastásico , explicó el doctor Strickler. Con esta secuenciación, se buscan cambios en los genes para los que hay medicamentos aprobados, o se buscan mutaciones que ayudan a pronosticar si serán resistentes a tratamientos específicos.
“Al secuenciar tumores para buscar mutaciones, encontrábamos cada vez más hallazgos incidentales de amplificación de HER2.
Pero no había ninguna terapia dirigida contra HER2 aprobada por la FDA” para el cáncer colorrectal, indicó el doctor Strickler.
Él y sus colegas iniciaron un estudio pequeño de dos medicamentos de terapia dirigida al HER2: el trastuzumab, la base tradicional del tratamiento de cáncer de mama positivo para HER2, y el tucatinib, un medicamento más reciente con eficacia comprobada sobre todo en combinación con el trastuzumab para el cáncer de mama.
En algunos estudios de ratones, “se demostró en varias ocasiones que estos medicamentos funcionan mejor cuando se administran juntos”, afirmó el doctor Strickler. “Cada medicamento por sí solo tiene efectos antitumorales moderados en el cáncer colorrectal, pero cuando se administran juntos, el efecto es como sumar uno más uno y que dé tres”.
El equipo observó algo parecido en los participantes del estudio. Explicó que, al administrar tucatinib solo, los tumores de algunas personas dejaron de crecer por un tiempo, pero como ninguno se achicó, terminaron añadiendo trastuzumab al tratamiento.
Seagen Inc., el fabricante de tucatinib, financió al equipo para hacer un estudio más grande, MOUNTAINEER. En este estudio se probó la combinación de tucatinib con trastuzumab en 84 participantes cuyo cáncer colorrectal avanzado había vuelto o no se había achicado después de tratamientos anteriores. La mayoría de los participantes tenían tumores metastásicos en el hígado y los pulmones.
Los participantes también se hicieron pruebas genéticas para asegurar que el cáncer no tenía mutaciones en RAS. Esto es importante porque se cree que estas mutaciones permiten que las células cancerosas se sigan multiplicando a pesar de que se inhibe la producción de HER2, en cuyo caso el tratamiento no sirve.
Los participantes del estudio MOUNTAINEER recibieron tucatinib y trastuzumab hasta que tuvieron efectos secundarios o hasta que el cáncer volvió a crecer.
Cuando se presentaron los resultados del estudio en el Congreso Mundial de Cánceres Gastrointestinales de la Sociedad Europea de Oncología Médica en 2022, los tumores de los participantes seguían respondiendo al tratamiento durante una mediana de un poco más de 1 año.
Será importante continuar el seguimiento del resto de los pacientes en el estudio MOUNTAINEER por un tiempo, comentó el doctor Allegra. Indicó que, “en el caso de los pacientes que obtuvieron una respuesta, esta duró mucho tiempo, en términos relativos”. “Sin embargo, se desconoce si esa tasa de respuesta será una ventaja de supervivencia frente a otros tratamientos”.
La mediana de supervivencia general en el estudio MOUNTAINEER fue de un poco más de 2 años. Según el doctor Allegra, en los estudios clínicos grandes, la supervivencia general fue de unos 7 meses en las personas con cáncer colorrectal avanzado que habían recibido varios tratamientos. Pero las personas cuyos tumores sobreexpresan HER2 y no tienen mutaciones en RAS suelen vivir más tiempo cualquiera sea el tratamiento que reciban, añadió.
Los efectos secundarios más comunes que se observaron durante el estudio MOUNTAINEER fueron diarrea, cansancio, sarpullido, náuseas, fiebre y reacciones a las infusiones de trastuzumab, como escalofríos. El efecto secundario grave más común fue la presión arterial alta. En el 6 % de los 84 participantes se disminuyó la dosis de tucatinib por los efectos secundarios
Sin embargo, la combinación de medicamentos de terapia dirigida causó efectos secundarios menos graves o frecuentes en comparación con los medicamentos de quimioterapia que se suelen dar a estos pacientes, afirmó el doctor Strickler.
Los resultados del estudio MOUNTAINEER condujeron a un estudio de seguimiento en curso llamado MOUNTAINEER-03. En este estudio clínico aleatorizado, se evalúa la eficacia de agregar tucatinib y trastuzumab a regímenes de tratamiento estándar con quimioterapia y otras terapias dirigidas, como tratamiento inicial del cáncer colorrectal metastásico positivo para HER2.
En otros estudios también se prueban otras combinaciones de medicamentos dirigidos en pacientes con cáncer colorrectal avanzado que recibieron tratamientos anteriores para saber si funcionan mejor juntos, como en el caso del tucatinib y el trastuzumab.
Por ejemplo, explicó el doctor Allegra, hace poco en otro estudio clínico de fase 3 se probó la combinación de bevacizumab (Avastin) con trifluridina y clorhidrato de tipiracilo (Lonsurf) en personas con cáncer colorrectal avanzado que habían recibido al menos dos tratamientos anteriores. Esos participantes vivieron una mediana de casi 1 año después de iniciar el tratamiento. Los participantes en ese estudio podían recibir la combinación de medicamentos del estudio sin tener en cuenta las mutaciones genéticas encontradas en los tumores.
En el caso de las personas con tumores positivos para HER2 avanzados, a los investigadores les interesa probar otros tratamientos dirigidos a la proteína, como el trastuzumab deruxtecán (Enhertu), un tipo de medicamento llamado conjugado anticuerpofármaco, explicó el doctor Strickler.
Comentó que, si fuera posible administrarlos después de la recidiva para retrasar más la quimioterapia en estos pacientes, “les daría más opciones y una mejor calidad de vida”.
Fuente: NIH Instituto Nacional de Cancer